Już w wieku 7 lat zaczęła pracę jako modelka, a z kamerą zaczęła się już oswajać w wieku 14 lat. W 1991 roku dostała rolę w filmie „The Man in the Moon”, która przyniosła jej nominację do nagrody Young Artist Award. Sukcesem okazał udział w filmie „Freeway” (1996) oraz obrazie „Lęk”. Aktorka wzięła udział w produkcjach takich jak: „Miasteczko Pleasantville” (1998), „Szkoła uwodzenia” i „Spisek doskonały” (1999). Brała udział także, w m.in.: „Wild”, „Woda dla słoni”, „Legalna blondynka”, „A więc wojna”, „Dziewczyny z Alabamy” czy „American Psycho”.

Reese Witherspoon należy do grona najbardziej utytułowanych oraz nagradzanych aktorek młodego pokolenia.